Diario de Navarra

Hace un par de semanas una nota de la Universidad Pública de Navarra anunciaba que uno de sus grupos de investigación había participado en la secuenciación del genoma de dos hongos. A golpe de vista, puede no parecer nada espectacular. Los hongos son unos seres modestos y hace ya años que se logró leer el ADN de los humanos. Incluso se ha sabido secuenciar genes del mamut o del neandertal, a pesar de llevar miles de años desaparecidos. Sin embargo, una noticia como esta tiene su miga. Primero, porque los hongos poseen su utilidad científica. Y segundo, porque leer el ADN de un ser vivo siempre resulta algo espectacular. Pongámonos en situación: el ADN, como se sabe, es el libro de instrucciones de la vida, la molécula donde se encuentran las palabras que determinan que el pelo sea rubio, que tienda a engordar o que sea propenso a unas enfermedades u otras. El ADN, aunque se trate de una molécula enorme, un hilo larguísimo si se compara con otras moléculas, no deja de ser algo muy pequeño. Está en el núcleo celular y, por lo general, ni el más potente de los microscopios puede verlo. Sólo se avistan cuando se organizan en forma de cromosomas, durante la división celular. Pero el ADN, además de pequeño, es enorme, y no es una contradicción. Se calcula que el ADN de los hongos es un libro de unos 35 millones de letras, pero es que el de los humanos tiene unos 3.500 millones. ¡Cómo no decir que leer un solo genoma no resulta un logro espectacular! Además, la lectura de un ADN tiene sus propias trampas, y sus dobles interpretaciones. “Básicamente el ADN está formado por unos hilos extremadamente largos, llenos de una unidades que se van mezclando de la misma manera que las letras en el lenguaje. Sólo que si nuestro alfabeto tiene 27 letras, el del ADN tiene cuatro, por lo que las palabras son mucho más largas”, dice Gerardo Pisabarro, catedrático de la UPNA que ha participado en esta investigación. Cuando se habla de letras y de palabras, estamos haciendo una metáfora, claro está. Las ‘letras’ son en realidad moléculas que combinadas dan lugar al ADN. Hay, efectivamente, cuatro: adenina, citosina, guanina y timina. Las ‘palabras’ serían combinaciones de esas moléculas con sentido, instrucciones que ‘ordenan’ a la célula sobre todo qué proteínas deben construir. Son los genes. Un sistema de enzimas “El proceso de secuenciación que más se ha usado fue la estrategia de Sanger”. Frederick Sanger fue el científico que ideó en 1975 una forma de leer las letras del ADN que cinco años después le valió el Nobel, el segundo para él. “Está basada en las enzimas con las que nuestras propias células copian esos ADN”, señala Pisabarro. “Como van sintetizando el ADN letra a letra, lo que se hace es modificar químicamente la enzima para que se vaya parando cuando llegue a una letra determinada. Por ejemplo, cuando lea la adenina, da un salto y continúa hasta la siguiente adenina. Con eso se consiguen fragmentos de distintos tamaños que corresponden a cada una de las letras”. El catedrático de la UPNA lo compara con una cremallera corredera, en la que cada diente tuviera un color. Si hacemos que la cremallera salte en los dientes rojos, por ejemplos, podríamos hacer un mapa de todos ellos. “El método clásico era bastante farragoso en el laboratorio hasta que en 2005 todo se miniaturizó muchísimo. Se crearon circuitos de fluidos muy pequeños y sistemas de detección de imagen muy potentes de manera que en una pantalla podías leer millones de esos saltitos, millones de esas cremalleras al mismo tiempo. Con eso una computadora puede sacarte la secuencia de una molécula”, indica Pisabarro. En todo caso, leer un genoma como el humano, con 3.500 millones de letras, requiere de estrategias complejas. “Con una reacción puedes leer como mucho 500 letras, por lo que el proceso se puede hacer muy largo. Por eso se plantearon dos estrategias. Una es tomar un punto y comenzar a leer, como si fuera una novela. Es como si pusieras a 10 personas a leer una novela de 1.000 páginas. Cada uno lee 100 páginas al día y al cabo de 10 días haces un resumen, que será buenísimo. La otra estrategia es dar a cada una de esas 10 personas 100 páginas diferentes”. Esta estrategia, mucho más rápida aunque menos puntillosa, fue la que utilizó Craig Venter para lograr el primer borrador del genoma humano, publicado en 2001. La otra, más lenta, fue la elegida por el consorcio público con el que competía. Varios niveles Ambas estrategias dan como resultado un “rompecabezas gigantesco”, pero hoy las técnicas han avanzado tanto que existen programas informáticos que “en un tiempo razonable, una noche o un fin de semana”, ponen en orden todas las piezas. Aun así, una cosa es tener las letras, y otra cosa es saber leer. “En nuestro lenguaje las palabras están separadas. En el ADN no. Pueden estar juntas, o tener entre medio letras que no significan nada. Gracias a que se han secuenciado ya muchos genes, es relativamente fácil distinguir unas palabras de otras. Es como encontrar una palabra en una sopa de letras”, señala Pisabarro. Pero, además, entre tanto millón de letra, hay que descubrir cómo se transcriben las palabras, conocer cuáles son los genes que, efectivamente, funcionan como instrucciones y con qué intensidad lo hacen. Es una forma de decir que leer un ADN tiene distintos niveles. Se puede conocer el genoma, todas las letras y su orden, pero no saber demasiado. Se debe ir un paso más allá, ir de una ristra de moléculas a un mapa de genes con funciones definidas. “En el material genético hay información que no tiene utilidad y cuya función no se conoce”, señala Lucía Ramírez, también catedrática en la UPNA. “Es un material disperso que hace difícil empalmar las regiones con información. Algunos, como los trasposones, se mueven por el ADN y que hacen que el comportamiento del genoma sea complejo”. Que unos genes se transcriban, y cumplan su función, y otros no explica que las células no sean iguales ni sirvan para lo mismo. “Aunque el ADN es igual para todas las células, producimos insulina en el páncreas y no en la boca. Hay comandos que deciden en qué órgano, en qué momento, se va a desarrollar” la instrucción escrita en los genes. “De la misma manera, dos gemelos no son exactamente iguales”. No sólo hay que saber qué genes existen, sino cuáles acaban llevando a efecto sus instrucciones, cuándo y cómo. “Hay que pasar del genoma al transcriptoma”, indica Lucía Ramírez, que apunta además otro nivel más. “Las bases de ADN suelen tener un regalito”. Se trata de grupos químicos, metilos, que se añaden a la molécula de ADN y cambian su función. “Uno estos grupos tiene la habilidad de callar a entre 1.000 y 2.000 pares de bases a su derecha y a su izquierda. Por eso, un genoma que tenga más de estos elementos, tendrá más genes silenciados”. Es el tercer paso, el del transcriptoma al metiloma. No es extraño entonces que Lucía Ramírez abogue por que los investigadores de ADN, además de formación biológica, tengan fuertes conocimientos de informática. Porque la lectura del ADN exige, además de saber qué es el genoma, conocer cómo programar el ordenador para que procese los datos que uno busca. “A veces es buscar una aguja en un pajar. Hace un tiempo, para estudiar la mutación de un hongo, hubo que analizar cientos de millones de lecturas de ADN para encontrar que había cambiado una sola letra”.

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