Investigadores del Centro Oncológico Integral Lombardi de Georgetown (Estados Unidos) han identificado un mecanismo que podría explicar una razón clave por la que las personas mayores presentan peores resultados en el tratamiento del cáncer de mama. El estudio involucra al receptor RAGE (Receptor de Productos Finales de Glicación Avanzada), un receptor de la superficie celular que amplifica la señalización inflamatoria y que, además, se vuelve cada vez más activo con la progresión metastásica.

El hallazgo se publica en la revista 'Nature Communications Biology' y también aparecerá en la colección especial de Nature, 'Cancer and Aging'. "Nuestro estudio aborda una importante laguna al demostrar que el envejecimiento aumenta drásticamente la metástasis del cáncer de mama y que este efecto depende de RAGE, un receptor en la superficie de las células que alimenta la inflamación", comenta Barry Hudson, doctor en oncología, profesor asociado de Georgetown Lombardi y autor principal de este artículo. "La mayoría de los estudios de laboratorio se basan en ratones jóvenes, lo que ha limitado nuestra comprensión de cómo el envejecimiento altera el entorno del huésped, incluyendo la función inmunitaria y los estados inflamatorios crónicos que, a su vez, influyen en el comportamiento del cáncer".

Un aspecto clave del estudio se vio favorecido por la oportunidad y la casualidad. Durante la pandemia de COVID-19, debido a la reducción de la actividad en el laboratorio, algunas de las colonias de ratones del equipo de investigación envejecieron más de lo previsto. Esto brindó una oportunidad excepcional para estudiar el cáncer en estos animales de mayor edad, una tarea que normalmente resulta difícil y costosa. De forma fortuita, esta oportunidad permitió a los científicos comparar directamente el comportamiento de los tumores en ratones jóvenes y mayores.

Utilizando tres modelos distintos de ratón con cáncer de mama triple negativo, una forma muy agresiva de la enfermedad, los investigadores descubrieron que los ratones de edad avanzada desarrollaban muchas más metástasis pulmonares que los ratones más jóvenes, a pesar de un crecimiento tumoral primario similar. La eliminación genética del gen RAGE en los ratones prácticamente eliminó este aumento de metástasis relacionado con la edad.

En sus estudios, el envejecimiento incrementó los niveles de moléculas inflamatorias que activan RAGE. Esto incluía las proteínas S100 y HMGB1, presentes tanto en tumores primarios como en metástasis. Estos cambios facilitaron la invasión y la propagación de las células cancerosas.

"Estos hallazgos demuestran que el envejecimiento no solo aumenta el riesgo de cáncer, sino que también modifica activamente el cuerpo de maneras que favorecen la propagación de los tumores", comenta Hudson. "RAGE parece ser un mediador clave de estas vías perjudiciales relacionadas con la edad".

El equipo también analizó datos de cáncer de mama de más de 1.000 pacientes y descubrió que una mayor expresión de AGER (el gen que codifica RAGE) y firmas genéticas inflamatorias relacionadas se asociaban con peores resultados en las pacientes, lo que respalda la relevancia clínica de estos hallazgos.

La proteína RAGE ya se está investigando como diana terapéutica en diversas enfermedades relacionadas con la edad, lo que subraya su potencial relevancia en el cáncer. En trabajos previos, los investigadores demostraron que el inhibidor de RAGE, TTP488 (azeliragon), puede suprimir la metástasis del cáncer de mama en modelos preclínicos. En el presente estudio, también probaron el fármaco en el laboratorio y descubrieron que TTP488 era capaz de reducir la invasividad de las células tumorales inducida por suero sanguíneo de ratones envejecidos.

En Lombardi se está llevando a cabo un estudio clínico para evaluar el TTP488 en pacientes con cáncer de mama que reciben quimioterapia, centrándose en la seguridad y el resultado cognitivo. El fármaco ha demostrado un perfil de seguridad favorable en humanos, lo que lo convierte en una opción óptima para estudios posteriores.

"Este estudio subraya la importancia del entorno del huésped en el cáncer. Si bien a menudo se considera que el cáncer se origina principalmente por mutaciones intrínsecas a las células tumorales, factores sistémicos como el envejecimiento y la inflamación desempeñan un papel fundamental en la configuración del comportamiento del cáncer", finaliza Hudson.

"La mayoría de las muertes por cáncer se producen porque los tumores se diseminan a otros órganos, por lo que comprender estas influencias puede ayudar a identificar nuevas estrategias para limitar la metástasis", añade.