Diario de Navarra

Un consorcio formado por centros de investigación públicos y privados y por empresas de la Comunidad foral está estudiando cómo fabricar con técnicas de impresión 3D un dispositivo de tamaño microscópico que copie la barrera hematoencefálica que protege al cerebro. Si lo consiguen, podrá servir a científicos de todo el mundo para probar fármacos contra enfermedades como el alzhéimer y otros males neurodegenerativos y cerebrales. Se trata de un proyecto, bautizado como 3D3B Avatar, que el Gobierno de Navarra ha financiado de 2020 a 2022 con 1,3 millones de euros, y que sorprende por varios factores: por las utilidades que puede lograr en la lucha contra enfermedades terribles, por la cantidad y variedad de actores que ha involucrado, y por la dificultad de los retos que se han puesto por delante. Esos desafíos pasan por tomar imágenes de esa barrera cerebral microscópica lo suficientemente precisas como para hacer un modelo informático válido que reproduzca los capilares minúsculos que la conforman. Ese modelo después habrá que adaptarlo para que pueda imprimirse en tres dimensiones con un material que también deben diseñar y con sistemas de impresión que hay que afinar y desarrollar. Las entidades participantes se responsabilizan cada una de un desafío. Lo hacen casi como si fuera una cadena, porque del éxito de los primeros retos depende que los siguientes puedan arrancar: investigadores del Centro de Investigación Médica Avanzada (CIMA) de la Universidad de Navarra y de Navarrabiomed, el centro mixto de investigación biomédica del Gobierno de Navarra y la UPNA, procesarán tejidos cerebrales para visualizar esa barrera a nivel microscópico; el CIMA se encargará de obtener las imágenes; a partir de ellas ingenieros de la UPNA crearán un modelo computacional que refleje la complejidad del tejido; ese modelo lo tomará NAITEC, el Centro Tecnológico de Automoción y Mecatrónica, para adaptarlo a un patrón capaz de ser impreso y crearán el material en que se fabricará ese dispositivo; finalmente tres empresas especializadas, Hirudi, Iruña Tecnologías y One Voxel, asociadas habitualmente como 3DBide, serán quienes sacarán a la luz esas copias impresas en tamaño microscópico para que puedan ser utilizadas por los laboratorios. Todo el proceso está coordinado e impulsado por Navarrabiomed. El proyecto nació en 2018 y antes de ser una realidad investigadora, fue una idea de concurso, tal y como cuenta Natalia Ramírez Huerto, su investigadora principal. “Surgió del trabajo conjunto de varios investigadores, buenos compañeros, de Navarrabiomed. Lo planteamos como un reto y, con apoyo de UPNA y NAITEC, lo presentamos al concurso ScienceEkaitza”, un certamen que creó el Gobierno de Navarra para premiar a las ideas más disruptivas y transformadoras que presente equipos formados por personal de distintos centros de investigación. El caso es que 3B3D Avatar ganó el primer premio en aquel concurso y logró el espaldarazo para ponerse en marcha. UNA HEREAMIENTA PARA LA INVESTIGACIÓN La llamada barrera hematoencefálica es una estructura imprescindible para nuestro cerebro pero también un muro para muchos medicamentos y tratamientos pensados para luchar contra enfermedades como el alzhéimer, el párkinson y otras. En el cerebro, los capilares que llevan la sangre y con ella nutrientes y otras sustancias están especialmente protegidos, más que en otras partes del cuerpo, y hacen de filtro. El cerebro es el órgano más importante del cuerpo y por eso las paredes de sus capilares están preparadas para permitir el paso de solo aquello que necesita, e impedir que le puedan llegar moléculas tóxicas. Esa barrera, fundamental para que el cerebro funcione sin problemas, también pone en un brete a los investigadores que buscan fármacos contra enfermedades como el alzhéimer. Estos, en las fases preclínicas de su trabajo, prueban posibles medicamentos con herramientas de laboratorio o en animales, y a muchos de ellos les parece funcionar en esos primeros momentos. Sin embargo, al pasar a las fases clínicas, cuando esos mismos compuestos se prueban con enfermos, en muchos casos pierden eficacia. Eso ocurre no pocas veces porque el fármaco no logra rebasar, al menos en la cantidad suficiente, la barrera hematoencefálica, que se le cierra como lo hace con otras sustancias tóxicas. “En la fase preclínica no existe hoy una herramienta adecuada que garantice que el fármaco que vas a administrar a los enfermos consiga llegar al cerebro”, explica Ramírez Huerto. “Ninguna mimetiza de manera exacta las características de la barrera hematoencefálica de una persona afectada por alzhéimer”. Ese problema es el que se han propuesto solucionar con el proyecto Avatar: quieren confeccionar con impresión 3D una réplica de esta barrera para que los investigadores puedan después testar con ella sus fármacos y comprobar de antemano, en el laboratorio, si sus compuestos alcanzan el cerebro o no. Este clon no solo facilitará las investigaciones de grupos científicos en todo el mundo, también contribuirá a evitar un mayor uso de animales en los ensayos de experimentación. Se trata de un reto soberbio. Esa barrera está formada por capilares, tubos minúsculos que además se retuercen de manera muy intrincada. Además, a la réplica de esos vasos sanguíneos, a los tubos micrométricos que se logren fabricar, habrá después que añadirle las células que conforman la barrera, que son de tres tipos y no de uno solo como en el resto de los capilares del cuerpo. Con todo ello se conformará una estructura que solo se puede ver al microscopio y que mimetizaría la barrera del cerebro. “En otros sitios se han empezado a hacer bioimpresiones relacionadas con pulmones o corazón, pero a nivel cerebral no hay nada”, asegura Natalia Ramírez Huerto. PRIMER PASO: LAS IMÁGENES Carlos Ortiz de Solorzano, ingeniero de la escuela que tiene la Universidad de Navarra en San Sebastián e investigador en el CIMA, señala que su cometido es en realidad el primer paso y también el último del proyecto. Su encargo es “proporcionar imágenes de la barrera y de su morfología, tanto de animales como de tejidos humanos”. A partir de ellas se desarrollará todo el trabajo para acabar construyendo la réplica deseada. “Entonces, cuando la tengamos, habrá que volver a las imágenes para comprobar que eso que han construido cuadra con ellas”. Por supuesto, tomar esas imágenes no resulta una tarea fácil. “Los tejidos, sobre todo los humanos, vienen de donantes muy diversos y han sido sometidos a procesamientos diferentes. A veces están en condiciones pobres y es todo un reto sacar imágenes de la estructura de los vasos”. Para resolverlo, trabajarán junto a Navarrabiomed con técnicas punteras como la clarificación de los tejidos, “para hacer transparente lo que es opaco y conseguir ver los vasos sanguíneos sin romper el tejido” o la expansión, que logra “que un capilar que mide micras se pueda ver multiplicado por diez”. En un principio están trabajando con ratones, hasta saber sacar todo el partido a esas tecnologías. Cuando lo hagan, será el momento de observar tejidos de cerebros humanos que se guardan en el biobanco de tejidos neurológicos de Navarrabiomed. “Las donaciones de cerebro humanos son complicadas de conseguir, son como oro. Por eso solo las usaremos cuando toda la tecnología esté a punto”, apunta Ramírez Huerto. SEGUNDO PASO: EL MODELO COMPUTACIONAL El CIMA tomará imágenes, claro está, en dos dimensiones. De llevarlas al 3D y hacer con ellas un modelo de ordenador se encargará un equipo de la UPNA, con Mauro Malvè, profesor de Teoría de Estructuras en el Departamento de Ingeniería, y Arantzazu Villanueva Larre, ingeniera de Telecomunicaciones. “Si quieres reconstruir un vaso en 3D a partir de una imagen 2D haces una segmentación: sigues el corte del vaso y haces un barrido en cada sección. El caso de la barrera hematoencefálica es mucho más complejo, por su tamaño y porque las arterias cerebrales son tortuosas”. Por si fuera poco, esta reconstrucción no puede limitarse a la forma de los capilares. También tiene que recrear, mediante mecánica de fluidos, el comportamiento de la sangre, su velocidad, la presión... “Dado que funciona como un filtro, queremos simular cómo se produce la difusión de una sustancia a través de la barrera”. Malvè apunta también que existe la idea de comparar modelos de barrera, de personas sanas por un lado, y de pacientes de alzhéimer por otro. “Se trataría de ver la diferencias en la estructura vascular y los patrones de flujo. Probablemente habrá cambios”. TERCER PASO: ADAPTAR EL MODELO Y EL MATERIAL A NAITEC, el centro creado por el Gobierno foral y la UPNA para la automoción y la mecatrónica, les llegará ese sistema de tuberías y flujos elaborado por Malvè y Villanueva. Ese modelo, por preciso que sea, no dejará de ser una réplica en un ordenador, para ver en una pantalla. “¿Qué pasa si quiero replicar ese tramo de barrera?”, se pregunta Estíbaliz Armendáriz Zubillaga, gestora de proyectos del centro. “Hoy las mejores técnicas vienen de la impresión 3D. Pero la tecnología tiene sus limitaciones. Tendremos que adaptar esa geometría compleja para representar las peculiaridades del flujo en un dispositivo impreso”. No solo eso. NAITEC se encargará de buscar el material del que estará confeccionado el dispositivo, con el que se alimentará la impresora. “No vale cualquiera, tiene que ser el más representativo del material del que está hecha la barrera en el ser humano”, dice Armendáriz, que apuesta por el desarrollo de algún tipo de biorresina, “basada a priori en el ácido hialurónico, que parece irles bien a las células cerebrales”. NAITEC, eso sí, no podrá llevar a cabo la impresión como tal. “Estamos hablando de capilares de 10 micras de diámetro. Hay que bajar al mundo microscópico. Generaremos el patrón de impresión y el material, pero nuestras impresoras no llegan a esa magnitud”. CUARTO PASO: LA IMPRESIÓN Sí alcanzan ese mundo minúsculo las tres empresas especializadas, Hirudi, Iruña Tecnologías y One Voxel. Mikel Arbeloa, director de la primera, resume en una frase rotunda la dificultad de su labor. “Desde NAITEC nos entregarán una cosa muy pequeña y muy compleja y con un material que todavía no existe” y que será muy diferente al habitual en las impresiones 3D. “Nosotros tenemos que fabricar dispositivos que no podemos ver y con un material que no sabemos cómo vamos a sintetizar”. Es un reto para el que están ya trabajando en configurar una máquina capaz de hacer eso, adaptando el software, la mecánica, los motores, para “lograr el paso a la micra y tener un precisión lumínica enorme”. Las tres empresas son el último paso. Si todo va bien, de ellas saldrá ese dispositivo, ese clon de la microvasculatura del cerebro con el que laboratorios de todo el mundo podrán poner sus fármacos a prueba. “Es complejo pero apasionante”, exclama Arbeloa.

Diario de Navarra

Navarra busca crear un dispositivo contra el alzhéimer con impresión 3D

Una réplica de la barrera cerebral facilitará la investigación de fármacos. La investigación, con dinero del Gobierno foral, implica a centros privados y públicos y a tres empresas. Se quiere obtener un clon microscópico de ese tejido del cerebro, algo que no se ha hecho todavía en el mundo

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