Durante años las proteínas han ocupado el centro del escenario en biología, porque son las principales ejecutoras de las funciones celulares. 

Sin embargo recientemente han emergido nuevos actores, los ARN largos no codificantes, que son moléculas de ARN que no codifican proteínas pero, aun así, participan en procesos esenciales para la vida de la célula. Son moléculas que parecen tener un papel preponderante en cáncer.

El descubrimiento de estos ARN ha puesto de manifiesto una importante laguna en nuestro conocimiento: mientras entendemos razonablemente bien cómo las proteínas realizan su trabajo en las células, todavía desconocemos en gran medida cómo los ARN largos no codificantes llevan a cabo sus funciones.

Un trabajo conjunto del CIMA Universidad de Navarra, el Centro Nacional de Investigadores Oncológicas (CNIO), Centro Nacional de Biotecnología del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CNB-CSIC) y el Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) en Francia aporta ahora algunas respuestas.

La colaboración, que ha sido posible gracias a la financiación de las ayudas de Investigación en Salud de la Fundación “la Caixa”, ha identificado los mecanismos de CONCR, una molécula de ARN crítica para la división celular. Estos resultados, publicados en la revista Molecular Cell, permitirán avanzar en el desarrollo de terapias dirigidas contra el cáncer.

“Comprender cómo funcionan los ARN largos no codificantes o lncRNAs es uno de los grandes desafíos de la biología molecular actual, y podría abrir nuevas vías para el desarrollo de terapias dirigidas contra enfermedades como el cáncer”, asegura Óscar Llorca, director del programa de Biología Estructural del Centro Nacional de Investigadores Oncológicas (CNIO).

Durante muchos años se pensó que la principal función del ADN era contener las instrucciones para fabricar proteínas. Pero los proyectos de secuenciación del genoma humano desvelaron a principios de los años 2000 que menos del 2% de nuestro ADN codifica proteínas. Gran parte del resto de ADN produce moléculas de ARN que no dan lugar a proteínas.

“Los ARN largos no codificantes son de este tipo. Aunque solo parte de ellos han sido estudiados a fondo, se ha visto que funcionan como reguladores moleculares de distintos procesos celulares y que son capaces de interactuar con ADN, con otros ARN o con proteínas. Sin embargo, a pesar de su enorme importancia, la forma precisa en la que actúan sigue siendo un misterio”,  comenta Maite Huarte, directora de la División de Medicina de ADN y ARN del CIMA Universidad de Navarra y codirectora del trabajo.

EL ARN Y LA RESISTENCIA A TRATAMIENTOS CONTRA EL CÁNCER

Lo que sí se ha descubierto es que numerosos ARN largos no codificantes están alterados en el cáncer. Algunos favorecen el crecimiento tumoral, la proliferación celular o la formación de metástasis; otros, por el contrario, actúan como supresores tumorales. Muchos se están investigando como posibles biomarcadores para el diagnóstico y pronóstico de la enfermedad.

Los grupos de investigación de CNIO, CNB-CSIC, CNRS y CIMA se centraron en estudiar CONCR, un ARN largo no codificante identificado previamente por el grupo de Huarte en el CIMA. CONCR tiene un papel principal en la replicación del ADN y en el mantenimiento de la estructura de los cromosomas.

Descubrieron que CONCR actúa gracias a su estructura tridimensional. Como explica Fernando Moreno-Herrero, director del grupo de biofísica molecular del CNB-CSIC, “CONCR tiene partes rígidas con una forma tridimensional definida que se conectan por otras zonas del ARN mucho más flexibles”.

EL PAPEL DE SU ARQUITECTURA MODULAR

Los autores proponen que esta arquitectura modular, integrada por elementos distintos, está en la base del funcionamiento de todos los ARN largos no codificantes. “Este concepto puede ayudar a descifrar la función de muchos otros lncRNAs. En concreto, hemos conseguido identificar uno de estos módulos estructurales como responsable de la actividad del ARN, al unirse a la proteína DDX11”, añade Isabel Chillón, investigadora del Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), en Francia.

También han realizado mutaciones en el ARN que mantienen su estructura, pero alteran su secuencia de nucleótidos; esto demuestra que lo que determina su función es fundamentalmente la estructura del ARN, y no la composición exacta en nucleótidos.

Los resultados sugieren que estos ARNs largos se organizan en módulos con una estructura específica que les permite unirse a proteínas para regular sus funciones.

COMPRENDER EL ARN PARA DISEÑAR NUEVAS TERAPIAS

“Los lncRNAs desempeñan funciones cruciales en la regulación de procesos fisiológicos y patológicos, y están emergiendo como prometedoras dianas diagnósticas y terapéuticas”, indican los autores del estudio en Molecular Cell. “Sin embargo, los mecanismos moleculares que impulsan sus actividades celulares aún no se comprenden bien, lo que restringe la traslación de la biología de los lncRNA a la práctica clínica. Aclarar esta cuestión abrirá la puerta a nuevas estrategias terapéutica”, concluyen los científicos.

El proyecto ha sido financiado por la Fundación "la Caixa", la Agencia Estatal de Investigación (AEI) y el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (MICIU), el Instituto de Salud Carlos III para el CNIO y la Comunidad de Madrid. También ha contado con el cofinanciamiento de fondos europeos a través del Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) y el Fondo Social Europeo (FSE+). Además, han participado entidades internacionales y de lucha contra el cáncer como la Fondation pour la recherche sur le cancer (ARC), La Ligue Contre le Cancer (Pyrénées-Orientales), Worldwide Cancer Research y la Asociación Española Contra el Cáncer.